當(dāng)前位置：來源：中國科學(xué)報 時間：2014-01-29
2013年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量雖不如2012年，但在新藥的突破性和技術(shù)的創(chuàng)新性上都取得了極大進(jìn)展。
天津藥物研究院研究員、中國工程院院士劉昌孝已有近50年的新藥研發(fā)經(jīng)歷，洞悉現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)研發(fā)規(guī)律。日前，劉昌孝為本報撰文，從戰(zhàn)略和策略的高度盤點2013年生物醫(yī)藥研發(fā)特點，并展望2014年生物醫(yī)藥研發(fā)形勢。
他在文中指出，2013年是豐收的一年。FDA批準(zhǔn)了27個新分子實體（NME）和生物制品許可申請（BLA）。癌癥藥物領(lǐng)域，2013年共有7個癌癥新藥獲得批準(zhǔn)。FDA“突破性新藥”資格的獲得也推進(jìn)了這些藥物的上市。糖尿病新藥的研發(fā)追逐新作用機(jī)制，在市場競爭中獲益。丙型肝炎領(lǐng)域同樣批準(zhǔn)了2類新藥。此外，艾滋病領(lǐng)域、精神神經(jīng)疾病領(lǐng)域亦有新藥獲批。
另外，值得關(guān)注的艾滋病熱點領(lǐng)域有一類新藥也獲批準(zhǔn)。此外，精神神經(jīng)疾病領(lǐng)域的新藥開發(fā)成為近年來制藥行業(yè)最為關(guān)注的重點，該領(lǐng)域在2013年有3個新藥獲得批準(zhǔn)。肺動脈高壓和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）雙雙梅開二度，治療藥物在2013年分別有2只新藥獲得批準(zhǔn)上市，此外還有多個診斷試劑和放療藥物獲得批準(zhǔn)?；驕y序進(jìn)入臨床，藥物相伴診斷試劑的發(fā)展降低了醫(yī)療成本，為發(fā)展個體化治療提供了基礎(chǔ)保證。
今年年初，Nature Biotechnology發(fā)布一篇新藥研發(fā)成功率分析報告，采用BioMed Tracker數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計2003~2011年臨床研究的成功率，該報告數(shù)據(jù)覆蓋835家制藥、生物技術(shù)公司，共統(tǒng)計分析4451個新藥，以7372個適應(yīng)癥進(jìn)行統(tǒng)計分析。分析結(jié)果值得參考。
抗癌藥物和孤兒藥物的
突破性發(fā)展
業(yè)界普遍認(rèn)為，雖然2013年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量少于去年，但質(zhì)量卻高于2012年。在2012年底，F(xiàn)DA出臺了一項突破性治療藥物（BTD）的審評政策，給那些具有特殊療效、突破性進(jìn)步的藥物授以突破性治療的藥物地位，以促進(jìn)其研發(fā)進(jìn)程。
而經(jīng)過一年的時間，大約有37種藥物獲此殊榮。在癌癥藥物研發(fā)領(lǐng)域，有12種藥物獲得突破性藥物認(rèn)證，約占總數(shù)的41%；孤兒癥藥物有9種，約占31%；排在第三位的是抗感染藥物，有6種。
特別是黑色素瘤藥物L(fēng)ambrolizumab、晚期肺癌新藥afatini、治療乳腺癌的重磅新藥T-DM1等“重磅炸彈”級新藥被FDA認(rèn)定為突破性治療藥物，使得生物制藥成為全球醫(yī)藥領(lǐng)域的一個焦點。
上市藥物二次研發(fā)成績喜人
去年批準(zhǔn)的20個具有新適應(yīng)癥的藥物，顯示出上市藥物二次研發(fā)的巨大潛力，具體體現(xiàn)在以下7方面。
在單抗新適應(yīng)癥研發(fā)中，6個單抗的開發(fā)成績喜人。2010年被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的托珠單抗是IL-6受體抑制劑，2011年新增適應(yīng)癥全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，此次被FDA批準(zhǔn)用于治療多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
卡那單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。2009年，該藥被批準(zhǔn)用于治療成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，此次擴(kuò)大適應(yīng)癥用于中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎。
2013年研究人員擴(kuò)大了地諾單抗的適應(yīng)癥，用于治療骨巨細(xì)胞瘤。2009年被批準(zhǔn)用于成人中度至重度斑塊狀銀屑病的優(yōu)特克單抗是全人源抗-IL-12/IL-23單抗，此次擴(kuò)大適應(yīng)癥用于成人牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，可單用也可以聯(lián)合甲胺喋呤。2009年擴(kuò)大適應(yīng)癥用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的聚乙二醇化賽妥珠單抗是人源化抗-TNFα單抗，2008年被批準(zhǔn)用于克羅恩（Crohn）病，此次獲批用于成人牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
在抗癌藥物方面，來那度胺是沙利度胺的類似物，2005年被FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征，2006年被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，此次擴(kuò)大適應(yīng)癥用于罕見的非霍奇金淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤。Abraxane是采用納米粒白蛋白結(jié)合技術(shù)開發(fā)的一種紫杉醇新劑型，該藥2005年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2012年被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌，此次擴(kuò)大適應(yīng)癥用于晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌。
抗感染藥物方面，2009年被FDA批準(zhǔn)用于治療革蘭陽性菌引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的脂糖肽類抗生素特拉萬星，此次擴(kuò)大適應(yīng)癥用于金黃葡萄球菌引起的醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎。
在精神和神經(jīng)藥物方面，帕羅西汀選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，甲磺酸帕羅西汀和鹽酸帕羅西汀之前均已上市，臨床常用于治療重度抑郁障礙等精神疾病。此次被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度更年期血管舒縮綜合征。2010年被FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥的魯拉西酮，此次擴(kuò)大適應(yīng)癥用于I型雙相情感障礙相關(guān)的抑郁發(fā)作，成為首個針對該癥的非經(jīng)典抗精神病藥物。最初于1989年獲得FDA批準(zhǔn)的肉毒桿菌素A（onabotulinumtoxin A），去年FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大了該藥的適應(yīng)癥，用于治療膀胱過動癥，以改善尿頻、尿急、尿失禁等癥狀。研究人員針對該適應(yīng)癥進(jìn)行了兩項多中心隨機(jī)雙盲對照試驗，以發(fā)現(xiàn)降低尿失禁次數(shù)。
在小分子靶向藥物方面，伊馬替尼被FDA批準(zhǔn)用于兒童Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病獲得成功。2012年被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的瑞格非尼，是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，此次經(jīng)FDA優(yōu)先審評程序擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于治療晚期不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤。2006年FDA批準(zhǔn)Amitiza治療慢性特發(fā)性便秘的魯比前列酮是氯離子通道激活劑，2008年新增適應(yīng)癥為便秘型腸易激綜合征，此次FDA批準(zhǔn)該藥用于治療阿片類藥物引起的便秘。
其他藥物新適應(yīng)癥開發(fā)方面，溴莫尼定是一種經(jīng)典的腎上腺素α2受體激動劑，其單用制劑Alphagan或復(fù)方制劑Combigan（溴莫尼定/噻嗎洛爾）、Simbrinza（溴莫尼定/布林佐胺）用于降低開角型青光眼及高眼壓癥患者的眼內(nèi)壓，此次獲批用于治療成人酒糟鼻面部紅斑。2005年被FDA批準(zhǔn)用于治療輸血導(dǎo)致的慢性鐵過量的地拉羅司是一種口服鐵螯合劑，此次經(jīng)FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，治療非輸血依賴性地中海貧血導(dǎo)致的慢性鐵過量，Exjade成為首個治療該適應(yīng)癥的藥物。
前體藥物方面，苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前藥，也是Hyperion研發(fā)的治療尿素循環(huán)障礙的新藥，進(jìn)入FDA快速通道并獲得孤兒藥資格。2010年被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)的依維莫司是mTOR抑制劑，此次新增適應(yīng)癥用于預(yù)防肝移植排斥反應(yīng)。
新藥研發(fā)成功率分析
從數(shù)字角度來說，2013年未能達(dá)到FDA于去年批準(zhǔn)的39個新分子實體的數(shù)量。FDA每年批準(zhǔn)創(chuàng)新藥物的數(shù)量，被視為制藥業(yè)與FDA關(guān)系的晴雨表。而實際情況是FDA只能批準(zhǔn)那些提交給它的產(chǎn)品。因此，盡管2013年許多新藥上市申請被高調(diào)拒絕（如諾和諾德公司的德谷胰島素和賽諾菲的阿侖單抗），但FDA與制藥業(yè)之間的合作卻更加緊密。
今年年初，Nature Biotechnology發(fā)布了一篇新藥研發(fā)成功率分析報告，采用BioMed Tracker數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計2003~2011年臨床研究的成功率，該報告數(shù)據(jù)覆蓋835家制藥、生物技術(shù)公司，共統(tǒng)計分析4451個新藥，以7372個適應(yīng)癥進(jìn)行統(tǒng)計分析。
分析發(fā)現(xiàn)有以下特點：一個新藥完成臨床前研究進(jìn)入臨床研究，就意味著有10.4%的概率能夠上市，其中新分子實體（NME）的成功率只為7.5%，生物制品（BLA）的成功率高達(dá)14.6%。后者的成功率是前者的2倍。I期、II期、III期、注冊四個階段中，失敗率最高的是II期，因此II期試驗是成功的關(guān)鍵。主要適應(yīng)癥的成功率高于次要適應(yīng)癥，這與藥物研發(fā)的設(shè)計理性有關(guān)?？垢腥舅幬锍晒β首罡?，特別在II期臨床試驗，抗菌抗病毒藥物的體外實驗數(shù)據(jù)容易轉(zhuǎn)化成人體試驗數(shù)據(jù)。腫瘤、心血管藥物的成功率最低，這是因為心血管藥物需要的樣本量大、試驗時間長，因此III期臨床試驗是關(guān)鍵。許多抗癌藥經(jīng)常是非晚期患者生存期顯著改善，但產(chǎn)生耐藥后迅速惡化?？拱┬》肿?、抗癌單抗的成功率高于心血管藥物。孤兒藥成功率特別高，可能與罕見病治療手段有限有關(guān)。
基因測序進(jìn)入臨床
準(zhǔn)確診斷才能精準(zhǔn)用藥，這是個性化治療的基礎(chǔ)，診斷的價值也會越來越重要。醫(yī)生指導(dǎo)病人在正確的時間，使用正確的藥物和劑量，將成為未來治療的發(fā)展趨勢。
2013年，美國FDA批準(zhǔn)了第一個測序平臺用作診斷，這標(biāo)志著DNA測序技術(shù)將從基礎(chǔ)研究過渡到臨床使用。2013年還批準(zhǔn)了多個診斷試劑，如avidea公司的Lymphoseek,是一種新型放射診斷試劑，也是30年來FDA首次批準(zhǔn)用于淋巴結(jié)定位的新藥。GE Healthcare公司的Vizamyl（氟18F美他酚）是FDA批準(zhǔn)的第二個阿爾茨海默?。ˋD）診斷試劑。
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