當(dāng)前位置：來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 記者：彭科峰 時(shí)間：2014-09-29
在國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)資助的科學(xué)家中，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士曹雪濤可謂是其中的杰出代表。近年來(lái)，曹雪濤和他的研究團(tuán)隊(duì)圍繞著天然免疫的識(shí)別與調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，不斷取得重大原創(chuàng)性進(jìn)展。
2013年2月，曹雪濤團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表文章，揭示RNA病毒如何通過(guò)其獨(dú)特方式在天然免疫細(xì)胞中抑制RNA病毒識(shí)別受體功能的新型分子機(jī)制，為病毒逃逸天然免疫細(xì)胞監(jiān)控清除提出了新途徑。
今年4月，曹雪濤研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章，通過(guò)分析一種遺傳信息分子在人體外周血單核細(xì)胞分化為非成熟、成熟樹(shù)突狀細(xì)胞過(guò)程中的表達(dá)譜變化，首次發(fā)現(xiàn)了一種選擇性表達(dá)于人樹(shù)突狀細(xì)胞的長(zhǎng)鏈非編碼核糖核酸。該項(xiàng)研究有助于人們深入認(rèn)識(shí)免疫細(xì)胞分化發(fā)育機(jī)制。
今年5月，曹雪濤研究團(tuán)隊(duì)在《癌細(xì)胞》雜志上發(fā)表文章，報(bào)道在有關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的研究方面獲得的重大進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)一種能夠通過(guò)在細(xì)胞核內(nèi)聚集、放大促癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機(jī)制，為研究腫瘤細(xì)胞異常生長(zhǎng)機(jī)制提出了新思路，提示“攻破細(xì)胞核陷阱”以阻斷優(yōu)勢(shì)性促癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是抗癌藥物設(shè)計(jì)的方向之一。
在不到兩年的時(shí)間內(nèi)，曹雪濤及其團(tuán)隊(duì)在人體免疫機(jī)制及腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究方面，屢屢取得令人矚目的創(chuàng)新成果，這其中有著怎樣的奧秘？日前，《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者來(lái)到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，對(duì)曹雪濤院士進(jìn)行了專訪。
讓RNA病毒無(wú)處遁形
RNA病毒是指遺傳物質(zhì)由核糖核酸組成的病毒，屬一級(jí)病毒，艾滋病病毒、SARS病毒、禽流感病毒等均屬RNA病毒。而天然免疫是機(jī)體抵抗病原微生物感染的第一道防線，其中，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞是機(jī)體能夠感知與識(shí)別外源病原體入侵的重要衛(wèi)士。此前的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，天然免疫細(xì)胞能夠通過(guò)RIG-I（維甲酸誘導(dǎo)基因-I）在細(xì)胞內(nèi)識(shí)別入侵的病毒RNA,并觸發(fā)信號(hào)通路誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生，以清除病原體。
“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是一旦有病毒侵入人體細(xì)胞，這些衛(wèi)士們能夠迅速反應(yīng)過(guò)來(lái)，然后發(fā)出警示，讓機(jī)體產(chǎn)生一類特殊的抗病毒物質(zhì)，殺滅病毒。”曹雪濤說(shuō)。
盡管科學(xué)家已經(jīng)探明了這一機(jī)理，但天然免疫細(xì)胞為何能夠敏感而特異性地識(shí)別病毒感染并誘導(dǎo)殺毒以及病毒如何逃逸天然免疫的監(jiān)控清除而感染機(jī)體，甚至造成慢性病毒感染的機(jī)制仍不十分清晰?！耙粋€(gè)很明顯的現(xiàn)象是，天然免疫細(xì)胞不是萬(wàn)能的，還是有很多的病毒會(huì)逃過(guò)他們的搜索，從而導(dǎo)致人體得病。但這一過(guò)程到底是怎樣發(fā)生的，以前并不清楚?！辈苎f(shuō)，在以往研究的基礎(chǔ)上，他們最終發(fā)現(xiàn)了RNA病毒的偽裝術(shù)。這一發(fā)現(xiàn)隨即在國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)界引起轟動(dòng)。
為抗病毒藥物提供新靶點(diǎn)
曹雪濤等人的研究明確了抗病毒天然免疫應(yīng)答的負(fù)向調(diào)控作用及其抑制病毒識(shí)別受體信號(hào)途徑的新型分子機(jī)制。那么，這樣的研究成果有什么樣的實(shí)際意義呢？
一般來(lái)說(shuō)，藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子，迄今為止已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點(diǎn)的總數(shù)約500個(gè)。
現(xiàn)代新藥研究與開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵，首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶——分子藥靶，因此選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開(kāi)發(fā)的首要任務(wù)。合理化的藥物設(shè)計(jì)可以依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。我國(guó)的許多疫苗也是由藥物靶點(diǎn)制成的。
曹雪濤說(shuō)，病毒逃逸天然免疫細(xì)胞監(jiān)控新途徑的發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步深入研究抗病毒天然免疫應(yīng)答、了解RNA病毒與機(jī)體相互作用機(jī)制開(kāi)辟了新思路，也為抗病毒藥物設(shè)計(jì)提供了新的潛在靶點(diǎn)，“可以讓抗病毒藥物的研發(fā)和生產(chǎn)方有一個(gè)全新的思路”。
要學(xué)會(huì)“反方向”思考
羅馬不是一天建成的。國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)對(duì)其團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期的資助，是這一系列重大發(fā)現(xiàn)能夠面世的重要因素。
歷年來(lái)，曹雪濤院士以樹(shù)突狀細(xì)胞為主要發(fā)現(xiàn)，對(duì)于天然免疫識(shí)別、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤的免疫治療等開(kāi)展了系統(tǒng)深入的創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究。他曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種具有重要免疫調(diào)控功能的新型樹(shù)突狀細(xì)胞亞群，且發(fā)現(xiàn)成熟樹(shù)突狀細(xì)胞在基質(zhì)作用下能進(jìn)一步增殖和分化。他還從樹(shù)突狀細(xì)胞自主發(fā)現(xiàn)多條全長(zhǎng)新基因，并研究了20余條的功能，發(fā)現(xiàn)的22種新分子獲得HUGO正式命名。
“中國(guó)的科研形勢(shì)發(fā)展喜人。國(guó)家投入了大量的經(jīng)費(fèi)，科研人員的熱情也在不斷高漲。在這樣的情況下，我們應(yīng)該更加注重有原創(chuàng)性的成果問(wèn)世，不要總是跟在外國(guó)人的身后亦步亦趨。我們中國(guó)學(xué)者要在學(xué)科前沿上實(shí)現(xiàn)跨越，做出引領(lǐng)國(guó)際學(xué)術(shù)界的成果?！痹诓苎磥?lái)，要想在原創(chuàng)性研究方面有所建樹(shù)，關(guān)鍵要有獨(dú)創(chuàng)性學(xué)術(shù)理論思想，并建立特色技術(shù)體系去解決根本性前沿科學(xué)問(wèn)題，其中，從哲學(xué)層面進(jìn)行“負(fù)面”思考也是一條科研創(chuàng)新的思路。
“大約在2000年左右的時(shí)候，我遇到了科研生涯中的瓶頸，苦惱于自己沒(méi)有作出令國(guó)際同行關(guān)注和承認(rèn)的標(biāo)志性成果。在那段時(shí)間我閱讀了一些哲學(xué)書(shū)籍，受此感悟，開(kāi)始嘗試反方向思考?！辈苎ΨQ，這強(qiáng)化了自己在科研中的“負(fù)面”思維，“比方說(shuō)別人報(bào)道新機(jī)制下某種病毒會(huì)消失，我則會(huì)關(guān)注這種病毒消失后會(huì)有什么樣的反應(yīng)，或者病毒會(huì)如何抵抗這種機(jī)制進(jìn)行自我保護(hù)和存活?！?/P>
獨(dú)辟蹊徑，從別人想不到的角度著手進(jìn)行科研，或許這就是曹雪濤院士成功的“秘訣”之一。
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