當(dāng)前位置：來源：中國科學(xué)報(bào) 記者：劉昌孝 時(shí)間：2015-02-10
2014年，對于歐美新藥研發(fā)來說，無疑是一個豐收年。
經(jīng)統(tǒng)計(jì)，2014年歐洲藥品管理局（EMEA）共審批47個新藥，其中人用藥品包括41個新活性物質(zhì)、3個仿制藥和3個生物相似物，囊括哮喘、糖尿病、慢性丙型肝炎、多耐藥結(jié)核病、腫瘤、白血病、艾滋病等多種疾病治療新藥。
根據(jù)美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布的數(shù)據(jù)，2014年美國FDA藥品評價(jià)與研究中心（CDER）共批準(zhǔn)了41個新分子實(shí)體和生物制劑。相比2013年的27個新藥，2014年著實(shí)令人鼓舞。
發(fā)力孤兒藥
多年前，歐美制藥公司就開始發(fā)力罕見病藥物（也稱“孤兒藥”）的研發(fā)。去年FDA共批準(zhǔn)17個孤兒藥，歐盟批準(zhǔn)的孤兒藥亦為17個。這一成功不僅與歐美長期堅(jiān)持孤兒藥研發(fā)分不開，也與該藥市場獨(dú)占性和歐美簡化的突破性審評程序密切相關(guān)。
目前，全球多國先后通過立法對孤兒藥研發(fā)及罕見病治療給予保障和支持，如日本減免孤兒藥研發(fā)公司10%的稅務(wù)；韓國可報(bào)銷2/3孤兒藥費(fèi)用；歐盟給予研發(fā)公司長達(dá)10年的市場獨(dú)占期。
歐美還以提高罕見病治愈率為前提，通過突破性審評制度加速孤兒藥上市步伐。Raptor公司去年宣布，用以治療亨廷頓氏舞蹈癥的新藥RP103被歐盟評定為罕見病藥，也被FDA批準(zhǔn)為“突破性療法”的身份。預(yù)計(jì)到2019年，該藥品銷售額將達(dá)37億美元。另外，Vertex的治療囊性纖維化疾病的組合藥物lumacaftor /Kalydeco,也很有潛力成為“重磅炸彈”。
優(yōu)惠政策直接刺激了各國孤兒藥研發(fā)市場。如今，歐盟市場上孤兒藥已達(dá)681種，而在中國，罕見病的定義及藥物研發(fā)的專項(xiàng)政策和法律均為空白，中國制藥企業(yè)在新一波孤兒藥研發(fā)的競爭中將失去發(fā)展的機(jī)遇。
新型抗菌藥物激增
2014年，歐美共批準(zhǔn)了10個抗微生物感染新藥、9個抗病毒感染藥物。
其中，歐盟批準(zhǔn)了9個抗感染病性疾病治療新藥，包括4個慢性丙型肝炎新藥、3個多耐藥結(jié)核病新藥、2個抗HIV藥物。最大的商業(yè)成功是吉利德科學(xué)的丙肝藥物Harvoni,它的面世取代了Sovaldi成為基因1型丙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法，有望成為全球年銷售額最高的產(chǎn)品。
美國批準(zhǔn)了7個新型抗菌藥物，包括治療皮膚或黏膜利什曼原蟲病藥物米替福新；治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染藥物達(dá)巴萬星；治療灰指甲的磷酸泰地唑胺；治療趾甲感染的氧硼戊環(huán)類抗真菌藥物Tavaborole；用于急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的抗生素Oritavancin；治療急性外耳道炎的最新氟喹諾酮類抗菌類藥物Finafloxacin；治療復(fù)雜腹內(nèi)感染和復(fù)雜性尿路感染的他唑巴坦。
另外，美國還有3個抗病毒藥物品種：Sofosbuvir/ledipasvir是第一個批準(zhǔn)用于治療基因I型HCV感染，且不需要聯(lián)合注射藥物干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案；Ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir適應(yīng)于基因1型慢性丙型肝炎病毒感染治療以及第一只批準(zhǔn)用于靜脈內(nèi)給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋。
對于這些新型抗感染藥物來說，獲得批準(zhǔn)對該領(lǐng)域目前疲軟的新藥研發(fā)，無疑起著積極的推動作用。
美國新藥研發(fā)全球領(lǐng)先
多年來，美國一直處于世界新藥研發(fā)的領(lǐng)先地位。2014年美國共批準(zhǔn)41個新藥上市，是18年來批準(zhǔn)數(shù)量最多的年份。
美國的成功除了大型制藥公司具備科技優(yōu)勢外，基礎(chǔ)研發(fā)條件和人才優(yōu)勢也是根本因素。另外，大公司善于利用小公司特色新產(chǎn)品開發(fā)新藥也是成功條件之一。
2013年，迫于專利到期和價(jià)格壓力，許多大公司不得不縮減研發(fā)費(fèi)用。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的40多個新藥中，一大半來自規(guī)模較小的生物醫(yī)藥企業(yè)，即使是大公司推出的產(chǎn)品也往往源于小公司，因?yàn)槭澜?2家大公司后期研發(fā)的項(xiàng)目約60%是通過收購或合作從小公司獲得的。
美國的成功還在于不斷創(chuàng)新的藥物研發(fā)和科學(xué)前沿的審評研究。為打破新藥長周期、高成本、低效率的局面，F(xiàn)DA一直鼓勵應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究提高效率，并在全球推進(jìn)科學(xué)監(jiān)管用于新藥研發(fā)和審評，指導(dǎo)新藥安全性評價(jià)和個體化治療藥物開發(fā)。
另外，美國還不斷革新審評審批路徑。FDA除了實(shí)行審批快速通道、優(yōu)先審批和罕見并藥審計(jì)的審批政策外，2012年又頒布安全與創(chuàng)新條例，為突破性治療藥物設(shè)計(jì)審批程序，大大縮短藥物從研發(fā)至批準(zhǔn)的時(shí)間，在保證安全的原則下有利于患者及時(shí)獲得新藥。
美國因此在2014年度獲得多個革命性產(chǎn)品，如默克和百時(shí)美施貴寶的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda和Opdivo,推動癌癥免疫療法從概念性驗(yàn)證走向臨床應(yīng)用；安進(jìn)的雙特異性T-細(xì)胞結(jié)合蛋白（BiTE）Blincyto,是又一類的顛覆性腫瘤免疫療法，獲批用于治療費(fèi)城染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病等。
從失敗中吸取教訓(xùn)
盤點(diǎn)2014年醫(yī)藥研發(fā)III期臨床試驗(yàn)失敗案例不難發(fā)現(xiàn)，失敗者大多為葛蘭素史克、默克、諾華等制藥巨頭。這些巨頭將大部分資金用于臨床研究，有些藥物甚至在臨床上浪費(fèi)數(shù)百萬資金后，依然執(zhí)意挖掘一些所謂的積極信號并將項(xiàng)目再次推上臨床，結(jié)果敗得一塌糊涂。
不過，一些失敗案例通過探索新藥技術(shù)的極限，反而有望發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)的大趨勢。
癌癥疫苗旨在激活人體免疫系統(tǒng)，攻擊癌細(xì)胞，從而改變疾病的病程，這種新穎療法一度吸引業(yè)界關(guān)注。然而，默克從Oncothyreon公司授權(quán)獲得的Stimuvax,在非小細(xì)胞肺癌中的首個III期便慘遭失敗，葛蘭素史克開發(fā)的用于治療黑色素瘤的MAGE-A-3亦是如此。結(jié)果證明，如果癌癥疫苗很大程度上錯過靶標(biāo)，單靠發(fā)動更強(qiáng)的免疫沖擊很難戰(zhàn)勝癌癥。
然而，兩家公司癌癥疫苗的失敗卻為抗癌雞尾酒療法開辟道路。癌癥疫苗+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法，反過來可以作為與特定癌癥匹配的靶向療法。加州伯克利的Aduro制藥公司已聯(lián)合美國約翰•霍普金斯大學(xué)計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)，將百時(shí)美的免疫檢查點(diǎn)抑制劑與曾失敗的癌癥疫苗和另一種藥物組成抗癌雞尾酒療法并獲得進(jìn)展。
另一個案例是，阿斯利康曾在《自然》雜志發(fā)文稱，2005~2010年，公司在研產(chǎn)品臨床前和一期臨床的成功率高于業(yè)界平均值，但關(guān)鍵的二期、三期臨床成功率卻顯著低于業(yè)界平均值，新藥上市成功率僅為2%，遠(yuǎn)低于全行業(yè)6%的平均水平。
他們認(rèn)為，對候選藥物要求過低，而又低估臨床前毒性信息是大多數(shù)臨床前項(xiàng)目失敗的原因。筆者則認(rèn)為，新藥臨床前失敗主要是安全性，而隨著臨床試驗(yàn)階段的提升，有效性也是終止試驗(yàn)的主要原因。為此，提高研發(fā)成功率必須要做到5個正確，即正確的靶點(diǎn)、正確的人群、正確的組織暴露、正確的安全窗口、正確的市場潛力。
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